Клопидогрел – цена, наличие в аптеках

Форма выпуска и состав

В аптечные сети медикамент «Клопидогрел» производителем поставляется как покрытые защитной оболочкой округлые двояковыпуклые таблетки с розоватым оттенком.

Фасовка в контурные потребительские упаковки по 7шт., 10шт, а также 14шт., 15шт., либо 30 шт. В пачке может быть представлено от одной до десяти упаковок. Фасовка в полиэстеровые банки по 7шт., 10 шт., а также 14 шт., 20шт., либо 28шт., 30шт., 50 шт. Возможно и большее количество таблеток – по 60 шт., 100 шт.

Исходя из прилагаемой инструкции, активным веществом каждой таблетки представлен Клопиогрела гидросульфит. Именно он оказывает выраженное антиагрегантное воздействие на компоненты крови.

Прежелатизированный крахмал и безводная лактоза, стеарат магния и полиэтиленгликоль, а также микрокристаллическая целлюлоза с гидрогенезированным касторовым маслом – вспомогательные вещества медикамента. Суть их присутствия в составе – поддерживать лечебные свойства основного вещества.

Клопидогрел выпускают в форме таблеток, покрытых пленочной оболочкой: круглых, двояковыпуклых, розового цвета (в контурных ячейковых упаковках по 7, 10, 14, 15, 30 шт., по 1-4, 6, 8, 10 упаковок в картонной пачке; в банках по 7, 10, 14, 20, 28, 30, 50, 56, 60, 100 шт., по 1 банке в картонной пачке).

В состав 1 таблетки входит:

  • Активное вещество: клопидогрел – 75 мг (в форме клопидогрела гидросульфита – 97,875 мг);
  • Вспомогательные компоненты: прежелатинизированный крахмал – 27 мг, безводная лактоза (безводный молочный сахар) – 63,125 мг, стеарат магния – 1 мг, полиэтиленгликоль 6000 (макрогол) – 8 мг, микрокристаллическая целлюлоза – 40 мг, гидрогенизированное касторовое масло – 3 мг;
  • Оболочка: Opadry II розовый – 9 мг (гидроксипропилметилцеллюлоза (гипромеллоза) – 2,52 мг, моногидрат лактозы – 3,6 мг, триацетин – 0,72 мг, диоксид титана – 2,0484 мг, краситель индигокармин – 0,0036 мг, краситель красный очаровательный – 0,108 мг).

Фармакологические свойства

Фармакодинамика

Клопидогрел ингибирует агрегацию тромбоцитов и селективно угнетает связывание аденозиндифосфата с рецепторами, локализованными на стенках тромбоцитов, и индукцию комплекса GPIIb/IIIa, таким образом предотвращая склеивание тромбоцитов. Также вещество блокирует агрегацию тромбоцитов, которая вызывается другими агонистами, путем прекращения стимуляции тромбоцитов высвобождающимся аденозиндифосфатом.

Клопидогрел не изменяет активность фосфодиэстеразы, а также обеспечивает необратимую трансформацию аденозиндифосфатных рецепторов на тромбоцитах, в результате чего они утрачивают функциональность до момента своей естественной гибели. Восстановление физиологической функции происходит в процессе их регенерации, занимающем около недели.

Фармакокинетика

Клопидогрел абсорбируется из кишечника достаточно быстро, причем его содержание в крови повышается незначительно. Вещество интенсивно участвует в процессах метаболизма, протекающих в печени. Основной метаболит не обладает фармакологической активностью и составляет до 85% от принятой дозы клопидогрела.

Клопидогрел

Соединение связывается с белками плазмы примерно на 94-98%. 50% принятой дозы экскретируется через почки, а приблизительно 46% введенного в организм клопидогрела – через кишечник. Период полувыведения составляет около 8 часов.

Противопоказания

  • Предотвращение развития атеротромботических событий (в сочетании с ацетилсалициловой кислотой) у больных с острым коронарным синдромом: с подъемом сегмента ST (острый инфаркт миокарда) при возможности проведения тромболизиса и медикаментозном лечении; без подъема сегмента ST (инфаркт миокарда без зубца Q или нестабильная стенокардия), включая пациентов, которым провели стентирование при чрескожном коронарном вмешательстве;
  • Профилактика атеротромботических событий у больных с ишемическим инсультом, инфарктом миокарда или с диагностированной окклюзионной болезнью периферических артерий.
  • Печеночная недостаточность (тяжелая степень);
  • Активное кровотечение (включая внутричерепное кровоизлияние или кровотечение из пептической язвы);
  • Дефицит лактазы, непереносимость лактозы, синдром мальабсорбции галактозы/глюкозы;
  • Беременность и период грудного вскармливания (безопасность и эффективность применения Клопидогрела для этой группы пациентов не установлены);
  • Возраст до 18 лет (безопасность и эффективность приема препарата для этой возрастной группы больных установлены не были);
  • Гиперчувствительность к компонентам препарата.

Согласно инструкции, Клопидогрел нужно принимать с осторожностью при следующих заболеваниях/состояниях:

  • Хроническая почечная недостаточность;
  • Печеночная недостаточность средней степени;
  • Патологические состояния, увеличивающие риск развития кровотечения, включая травмы и хирургические вмешательства;
  • Наследственное снижение активности изофермента CYP2C19;
  • Одновременное применение с варфарином, ацетилсалициловой кислотой, гепарином, нестероидными противовоспалительными препаратами (включая ингибиторы ЦОГ-2), ингибиторами гликопротеина IIb/IIIa.

Производителем в прилагаемой инструкции указывается, что повышенная чувствительность как к основным, так и к вспомогательным веществам медикамента «Клопидогрел» – это основное ограничение к его приему.

Помимо этого, противопоказаниями являются:

  • тяжелые сбои в функционировании клеток печени, а также почек;
  • желтушный синдром;
  • холестаз;
  • присутствие мальабсорбции в организме;
  • наследственный дефицит лактозы;
  • острое профузное либо обширное кровотечение;
  • язвенные дефекты петель кишечника, склонные к кровоточивости;
  • внутричерепное кровоизлияние;
  • период внутриутробного формирования плода;
  • лактация.

В случае диагностики хотя бы одного из вышеперечисленных противопоказаний, специалистом подбирается иная форма антиагрегантной терапии.

Повышенная чувствительность к клопидогрелу; тяжелая печеночная недостаточность; острое кровотечение, в т.ч. из пептической язвы или внутричерепное кровоизлияние; беременность и период грудного вскармливания (см. «Применение при беременности и кормлении грудью»); детский возраст до 18 лет (безопасность и эффективность не установлены);

Передозировка

Клопидогрел принимают внутрь, вне зависимости от приема пищи.

Взрослым и пожилым больным препарат назначают в суточной дозе 75 мг в 1 прием.

Терапию необходимо начинать: после инфаркта миокарда – с 1 по 35 день; после ишемического инсульта – в период от 7 дней до 6 месяцев.

Режим дозирования определяется показаниями:

  • Острый коронарный синдром без подъема сегмента ST (нестабильная стенокардия или инфаркт миокарда без зубца Q): терапию начинают с однократной нагрузочной дозы 300 мг, в дальнейшем применяют 75 мг в день одновременно с приемом ацетилсалициловой кислоты (75-325 мг в день). Рекомендуемая доза ацетилсалициловой кислоты – до 100 мг в день, поскольку более высокие дозы увеличивают риск развития кровотечений. Максимальный благоприятный эффект развивается через 3 месяца. Продолжительность лечебного курса – до 1 года;
  • Острый коронарный синдром с подъемом сегмента ST (острый инфаркт миокарда с подъемом сегмента ST): 75 мг в день с первоначальным приемом нагрузочной дозы (однократно) одновременно с ацетилсалициловой кислотой и тромболитиками (или без них).

У больных с генетически обусловленным уменьшением активности изофермента CYP2C19 эффект Клопидогрела может быть понижен. Для таких пациентов оптимальный режим дозирования не установлен.

Пациентам старше 75 лет Клопидогрел назначают без использования нагрузочной дозы. Комбинированное лечение нужно начинать как можно раньше после развития симптомов и продолжать не меньше 1 месяца.

Опыт применения у больных с печеночной недостаточностью средней степени или хронической почечной недостаточностью ограничен.

Передозировка Клопидогрела может спровоцировать геморрагические осложнения и удлинение времени кровотечения. При возникновении кровотечения необходимо начать соответствующую терапию. Антидоты, нивелирующие специфическую активность клопидогрела, не обнаружены. Если требуется срочная коррекция удлинившегося времени кровотечения, следует прибегнуть к переливанию тромбоцитарной массы.

Оптимальные схемы, кратность и общая продолжительность приема медикамента будут определяться специалистом индивидуально. Все перечисленные параметры будут напрямую зависеть от того, какая именно патология диагностирована у человека. Обязательно требуется учитывать и имеющиеся сопутствующие болезни, к примеру, язвенная болезнь желудка.

Производителем указывается в прилагаемой инструкции, что путь введения в организм людей таблеток «Клопидогрел» – пероральный. Непосредственной взаимосвязи с приемом пищи не установлено. Однако, предпочтительно, чтобы человек принимал таблетку после еды. Разжевывания, либо иного способа измельчения не требуется.

Стартовая доза, как правило, составляет 75 мг в сутки. Общая допустимая доза за сутки не должна превышать 300 мг. Если требуется изменение дозы, специалист рассматривает этот вопрос в индивидуальном порядке.

Симптомы: передозировка клопидогрела может вести к увеличению времени кровотечения с последующими осложнениями в виде развития кровотечений.

Клопидогрел - цена, наличие в аптеках

Лечение: при появлении кровотечения требуется проведение соответствующих лечебных мероприятий. Антидот клопидогрела не установлен. Если необходима быстрая коррекция удлинившегося времени кровотечения, то рекомендуется проведение переливания тромбоцитарной массы.

Побочные действия вещества Клопидогрел

Во время применения Клопидогрела могут развиваться следующие побочные действия (≥1/10 – очень часто; от ≥1/100 до {amp}lt;1/10 – часто; от ≥1/1000 до {amp}lt;1/100 – нечасто; от ≥1/10 000 до {amp}lt;1/1000 – редко; {amp}lt;1/10 000 (включая отдельные сообщения) – очень редко):

  • Нервная система: нечасто – головная боль, парестезии и головокружение, внутричерепное кровоизлияние; редко – системное головокружение; очень редко – галлюцинации, спутанность сознания, расстройства вкусовых ощущений;
  • Пищеварительная система: часто – диспепсия, диарея, желудочно-кишечные кровотечения, боль в животе; нечасто – гастрит, тошнота, язва желудка и двенадцатиперстной кишки, запор, рвота, метеоризм; редко – забрюшинная гематома; очень редко – панкреатит, стоматит, колит (включая язвенный или лимфоцитарный), гепатит, острая печеночная недостаточность, тяжелое желудочно-кишечное кровотечение с летальным исходом;
  • Сердечно-сосудистая система: часто – гематома; очень редко – васкулит, кровотечения из операционной раны, тяжелые кровотечения, снижение артериального давления;
  • Мочевыделительная система: нечасто – гематурия; очень редко – гломерулонефрит;
  • Костно-мышечная система: очень редко – гемартроз, артралгия, артрит, миалгия;
  • Система кроветворения: нечасто – лейкопения, тромбоцитопения, эозинофилия; редко – нейтропения, включая выраженную; очень редко – тромботическая тромбоцитопеническая пурпура, агранулоцитоз, тяжелая тромбоцитопения (с числом тромбоцитов ≤30×109/л), гранулоцитопения, панцитопения, анемия, включая апластическую;
  • Органы дыхания: очень часто – носовое кровотечение; очень редко – интерстициальный пневмонит, бронхоспазм, кровохарканье, легочное кровотечение;
  • Органы чувств: нечасто – кровоизлияния в сетчатку, конъюнктиву;
  • Кожа и подкожные ткани: часто – подкожные кровоизлияния; нечасто – пурпура;
  • Лабораторные показатели: очень редко – увеличение концентрации креатинина в крови, нарушения функциональных проб печени, удлинение времени кровотечения;
  • Аллергические реакции: нечасто – кожный зуд, сыпь; очень редко – многоформная эритема, ангионевротический отек, синдром Стивенса-Джонсона, крапивница, эритематозная сыпь, токсический эпидермальный некролиз, анафилактические реакции, сывороточная болезнь;
  • Прочие: часто – кровотечение в месте инъекции; очень редко – увеличение температуры.

У больных, имеющих повышенный риск развития кровотечения (при хирургических вмешательствах, травмах или при других патологических состояниях) одновременное назначение Клопидогрела с блокаторами IIb/IIIa-рецепторов требует осторожности.

При одновременном применении Клопидогрела с некоторыми лекарственными средствами могут возникать нежелательные эффекты:

  • Ацетилсалициловая кислота: потенцирование ее влияния на коллаген-индуцируемую агрегацию тромбоцитов (нужно соблюдать осторожность);
  • Варфарин: увеличение интенсивности кровотечений (применение данной комбинации не рекомендуется);
  • Гепарин: увеличение риска развития кровотечений (нужно соблюдать осторожность).

Результаты клинических исследований

Безопасность клопидогрела была изучена более чем у 44000 пациентов, в т.ч. более чем у 12000 пациентов, получавших лечение в течение года или более. В целом переносимость клопидогрела в дозе 75 мг/сут в исследовании CAPRIE соответствовала переносимости АСК в дозе 325 мг/сут, независимо от возраста, пола и расовой принадлежности пациентов.

Кровотечения и кровоизлияния

Сравнение монотерапии клопидогрелом и АСК. В клиническом исследовании CAPRIE общая частота всех кровотечений у пациентов, принимавших клопидогрел, и у пациентов, принимавших АСК, составила 9,3%. Частота тяжелых кровотечений при применении клопидогрела и АСК была сопоставимой — 1,4 и 1,6% соответственно.

Клопидогрел - цена, наличие в аптеках

В целом частота развития желудочно-кишечных кровотечений у пациентов, принимавших клопидогрел, и у пациентов, принимавших АСК, составляла 2 и 2,7% соответственно, в т.ч. частота желудочно-кишечных кровотечений, потребовавших госпитализации, — 0,7 и 1,1% соответственно.

Сравнение комбинированной терапии клопидогрел АСК и плацебо АСК. В клиническом исследовании CURE у пациентов, получавших клопидогрел АСК, по сравнению с пациентами, получавшими плацебо АСК, наблюдалось увеличение частоты развития больших (3,7 против 2,7%) и малых кровотечений (5,1 против 2,4%). В основном, источниками больших кровотечений являлись ЖКТ и места пункции артерий.

Частота развития угрожающих жизни кровотечений у пациентов, получавших клопидогрел АСК, по сравнению с пациентами, получавшими плацебо АСК, достоверно не различалась (2,2 и 1,8% соответственно), частота развития фатальных кровотечений была одинаковой (0,2% при обоих видах терапии).

Частота возникновения больших кровотечений, не угрожающих жизни, была достоверно выше у пациентов, получавших клопидогрел АСК, по сравнению с пациентами, получавшими плацебо АСК (1,6 и 1% соответственно), но частота развития внутричерепных кровоизлияний была одинаковой (0,1% при обоих видах терапии).

Частота развития больших кровотечений в группе клопидогрел АСК зависела от дозы АСК ({amp}lt;100 мг — 2,6%; 100–200 мг — 3,5%; {amp}gt;200 мг — 4,9%), как и частота развития больших кровотечений в группе плацебо АСК ({amp}lt;100 мг — 2%; 100–200 мг — 2,3%; {amp}gt;200 мг — 4%).

У пациентов, прекративших антитромбоцитарную терапию более чем за 5 дней до аортокоронарного шунтирования, не отмечалось учащение случаев развития больших кровотечений в течение 7 дней после вмешательства (4,4% в группе клопидогрел АСК и 5,3% в группе плацебо АСК). У пациентов, продолжавших антитромбоцитарную терапию в течение последних пяти дней перед аортокоронарным шунтированием, частота этих событий после вмешательства составляла 9,6% в группе клопидогрел АСК и 6,3% в группе плацебо АСК.

В клиническом исследовании CLARITY частота больших кровотечений (определяемых как внутричерепное кровотечение или кровотечение со снижением уровня Hb {amp}gt;5 г/дл) в обеих группах (клопидогрел АСК и плацебо АСК) была сопоставимой (1,3 против 1,1% в группе клопидогрел АСК и группе плацебо АСК соответственно). Она была одинаковой в группах пациентов, разделенных по исходным характеристикам и по видам фибринолитической терапии или гепаринотерапии.

Частота возникновения фатальных кровотечений (0,8 против 0,6%) и внутричерепных кровоизлияний (0,5 против 0,7%) при лечении комбинациями клопидогрел АСК и плацебо АСК соответственно была низкой и сопоставимой в обеих группах лечения.

В клиническом исследовании COMMIT общая частота нецеребральных больших кровотечений или церебральных кровотечений была низкой и одинаковой (0,6 в группе клопидогрел АСК и 0,5 в группе плацебо АСК).

В клиническом исследовании ACTIVE-A частота развития больших кровотечений в группе клопидогрел АСК была выше, чем в группе плацебо АСК (6,7 против 4,3% соответственно). Большие кровотечения в основном были внечерепными в обеих группах (5,3 против 3,5%), главным образом из ЖКТ (3,5 против 1,8%). В группе клопидогрел АСК внутричерепных кровоизлияний было больше по сравнению с группой плацебо АСК (1,4 против 0,8% соответственно).

Нарушения со стороны крови

В исследовании CAPRIE тяжелая нейтропения ({amp}lt;0,45×109/л) наблюдалась у 4 пациентов (0,04%), принимавших клопидогрел, и у 2 пациентов (0,02%), принимавших АСК.

У двух из 9599 пациентов, принимавших клопидогрел, наблюдалось полное отсутствие нейтрофилов в периферической крови, которое не наблюдалось ни у одного из 9586 пациентов, принимавших АСК. Несмотря на то что риск развития миелотоксического действия при приеме клопидогрела является достаточно низким, в случае если у пациента, принимающего клопидогрел, наблюдается повышение температуры или появляются другие признаки инфекции, следует провести обследование на предмет возможной нейтропении.

При лечении клопидогрелом в одном случае наблюдалось развитие апластической анемии.

Частота возникновения тяжелой тромбоцитопении ({amp}lt;80×109/л) составила 0,2% у пациентов, принимавших клопидогрел, и 0,1% у пациентов, принимавших АСК; сообщалось об очень редких случаях снижения числа тромбоцитов {amp}lt;30–109/л.

В исследованиях CURE и CLARITY наблюдалось сопоставимое количество пациентов с тромбоцитопенией или нейтропенией в обеих группах лечения.

Другие клинически значимые нежелательные реакции, наблюдавшиеся при проведении клинических исследований CAPRIE, CURE, CLARITY COMMIT и ACTIVE-A

Нежелательные реакции, которые наблюдались во время проведения вышеуказанных клинических исследований разделены по системно-органным классам в соответствии с классификацией MedDRA. Частота побочных реакций определялась по классификации ВОЗ как очень часто ({amp}gt;1/10); часто ({amp}gt;1/100, {amp}lt;1/10); нечасто ({amp}gt;1/1000, {amp}lt;1/100); редко ({amp}gt;1/10000, {amp}lt;1/1000);

Со стороны нервной системы: нечасто — головная боль, головокружение, парестезия; редко — вертиго.

Со стороны ЖКТ: часто — диспепсия, абдоминальные боли, диарея; нечасто — тошнота, гастрит, вздутие живота, запор, рвота, язва желудка, язва двенадцатиперстной кишки.

Со стороны кожи и подкожной клетчатки: нечасто — сыпь, зуд.

Особые указания

Во время терапии нужно контролировать показатели системы гемостаза, включая число тромбоцитов, активированное частичное тромбопластиновое время, тесты функциональной активности тромбоцитов, а также регулярно исследовать функциональную активность печени.

Для выявления любых признаков кровотечения, включая скрытые, следует тщательно наблюдать за состоянием больных, в особенности на протяжении первых недель применения Клопидогрела и/или после проведения хирургических операций или инвазивных процедур на сердце.

Препарат необходимо применять с осторожностью у пациентов с повышенным риском кровотечения при хирургическом вмешательстве, травмах, других патологических состояниях, при наличии болезней, предрасполагающих к развитию кровотечений (особенно глазных и желудочно-кишечных), а также у больных, получающих ацетилсалициловую кислоту, нестероидные противовоспалительные препараты (включая ингибиторы ЦОГ-2), ингибиторы гликопротеина IIb/IIIa или гепарин.

Одновременное применение с варфарином не рекомендуется, поскольку это может усилить интенсивность кровотечений (кроме особых редких клинических ситуаций).

При хирургических вмешательствах, если антиагрегантное действие нежелательно, прием Клопидогрела нужно прервать за 7 дней до проведения операции.

Препарат удлиняет время кровотечения, поэтому его назначают с осторожностью пациентам с болезнями, предрасполагающими к развитию кровотечений (особенно, внутриглазных и желудочно-кишечных).

В очень редких случаях после приема Клопидогрела (включая его кратковременное применение) возникала тромботическая тромбоцитопеническая пурпура, характеризующаяся микроангиопатической гемолитической анемией и тромбоцитопенией в сочетании с неврологическими симптомами, функциональным нарушением почек или лихорадкой.

При наличии тяжелых функциональных нарушений печени нужно учитывать риск возникновения геморрагического диатеза. Опыт применения Клопидогрела у пациентов с умеренным функциональным нарушением печени ограничен, вследствие чего таким больным препарат назначают с осторожностью.

Из-за существующей возможности развития головокружения, во время терапии рекомендуется соблюдать осторожность при управлении автотранспортом и выполнении других потенциально опасных работ, требующих высокой концентрации внимания и быстрых психомоторных реакций.

Взаимодействия с другими действующими веществами

Варфарин. Несмотря на то что прием клопидогрела 75 мг/сут не изменял фармакокинетику варфарина (субстрат изофермента CYP2C9) или МНО у пациентов, длительно получающих лечение варфарином, одновременный прием клопидогрела увеличивает риск кровотечения в связи с его независимым дополнительным влиянием на свертываемость крови. Поэтому следует соблюдать осторожность при одновременном применении варфарина и клопидогрела.

Блокаторы IIb/IIIa-рецепторов. В связи с возможностью фармакодинамического взаимодействия между клопидогрелом и блокаторами IIb/IIIa-рецепторов их совместное применение требует осторожности, особенно у пациентов, имеющих повышенный риск развития кровотечения (при травмах и хирургических вмешательствах или других патологических состояниях) (см. «Меры предосторожности»).

АСК. АСК не изменяет эффект клопидогрела, ингибирующего АДФ-индуцируемую агрегацию тромбоцитов, но клопидогрел потенцирует влияние АСК на коллагениндуцируемую агрегацию тромбоцитов. Тем не менее, одновременный с клопидогрелом прием АСК в дозе 500 мг 2 раза в день в течение 1 сут не вызывал существенное увеличение времени кровотечения, связанного с приемом клопидогрела.

Между клопидогрелом и АСК возможно фармакодинамическое взаимодействие, которое приводит к повышению риска кровотечения. Поэтому при их одновременном применении следует соблюдать осторожность, хотя в клинических исследованиях пациенты получали комбинированную терапию клопидогрелом и АСК (75–325 мг 1 раз в сутки) продолжительностью до 1 года.

Гепарин. По данным клинического испытания, проведенного с участием здоровых добровольцев, при приеме клопидогрела не требовалось изменение дозы гепарина и не изменялось его антикоагулянтное действие. Одновременное применение гепарина не изменяло антиагрегантный эффект клопидогрела. Между клопидогрелом и гепарином возможно фармакодинамическое взаимодействие, которое может увеличивать риск развития кровотечений, поэтому одновременное применение этих препаратов требует соблюдения осторожности.

Тромболитики. Безопасность совместного применения клопидогрела, фибринспецифических или фибриннеспецифических тромболитических ЛС и гепарина была исследована у пациентов с острым инфарктом миокарда. Частота клинически значимых кровотечений была аналогична наблюдаемой в случае совместного применения тромболитических ЛС и гепарина с АСК.

СИОЗС. Так как СИОЗС нарушают активацию тромбоцитов и увеличивают риск развития кровотечения, одновременное применение СИОЗС с клопидогрелом должно проводиться с осторожностью.

НПВС. В клиническом исследовании, проведенном с участием здоровых добровольцев, совместное применение клопидогрела и напроксена увеличивало скрытые потери крови через ЖКТ. Однако в связи с отсутствием исследований по взаимодействию клопидогрела с другими НПВС, в настоящее время неизвестно, имеется ли повышенный риск желудочно-кишечных кровотечений при применении клопидогрела вместе с другими НПВС. Поэтому назначение НПВС, в т.ч. ингибиторов ЦОГ-2, в сочетании с клопидогрелом следует проводить с осторожностью (см. «Меры предосторожности»).

Ингибиторы CYP2C19. Так как клопидогрел метаболизируется до образования своего активного метаболита частично при помощи изофермента CYP2C19, использование ЛС, ингибирующих этот изофермент, может привести к снижению содержания активного метаболита клопидогрела и уменьшению его клинической эффективности.

Клиническое значение этого взаимодействия остается неизвестным, однако в качестве меры предосторожности рекомендуется избегать одновременного применения клопидогрела с ЛС, ингибирующими CYP2C19 (омепразол, эзомепразол, флувоксамин, флуоксетин, моклобемид, вориконазол, флуконазол, тиклопидин, ципрофлоксацин, циметидин, карбамазепин, окскарбазепин, хлорамфеникол).

Ингибиторы протонного насоса. Одновременное применение клопидогрела и ингибиторов протонного насоса (омепразол и эзомепразол) не рекомендуется. Если ингибиторы протонного насоса должны применяться совместно с клопидогрелом, следует выбирать ЛС с наименьшим влиянием на изофермент CYP2C19, например пантопразол и ланзопразол.

– при одновременном применении клопидогрела совместно с атенололом, нифедипином или обоими ЛС клинически значимого фармакодинамического взаимодействия не наблюдалось;

– одновременное применение фенобарбитала и эстрогенов не оказывало существенное влияние на фармакодинамику клопидогрела;

– фармакокинетические показатели дигоксина и теофиллина не изменялись при их совместном применении с клопидогрелом;

– антацидные средства не уменьшали абсорбцию клопидогрела;

– фенитоин и толбутамид можно с безопасностью применять одновременно с клопидогрелом (исследование CAPRIE). Маловероятно, что клопидогрел может влиять на метаболизм других ЛС, таких как фенитоин и толбутамид, а также НПВС, которые метаболизируются с помощью изофермента CYP2C9 семейства цитохрома Р450;

– ингибиторы АПФ, диуретики, бета-адреноблокаторы, БКК, гиполипидемические средства, коронарные вазодилататоры, гипогликемические средства (в т.ч. инсулин), противоэпилептические средства и гормонозаместительная терапия — в клинических исследованиях не было выявлено клинически значимых нежелательных взаимодействий.

Лекарственные средства, являющиеся субстратами изофермента CYP2C8. Было показано, что клопидогрел увеличивал системную экспозицию репаглинида у здоровых добровольцев. Исследования in vitro показали, что увеличение системной экспозиции репаглинида является следствием ингибирования изофермента CYP2C8 глюкуронидным метаболитом клопидогрела.

Аналоги

Полные аналоги по активному элементу:

  1. Плогрель.
  2. Лирта.
  3. Коплавикс (в сочетании с аспирином).
  4. Листаб 75.
  5. Клопидекс.
  6. Трокен.
  7. Тромбекс.
  8. Клопидогрела гидросульфат.
  9. Клопилет.
  10. Тромборель.
  11. Зилт.
  12. Деплатт 75.
  13. Плагрил.
  14. Кардогрель.
  15. Клопидогрел СЗ (Рихтер, Тева).
  16. Клопидогреля бисульфат.
  17. Таргетек.
  18. Агрегаль.
  19. Кардутол.
  20. Эгитромб.
  21. Плавикс.
  22. Клопигрант.
  23. Детромб.
  24. Лопирел.

Аналогами Клопидогрела являются: Агрегаль, Детромб, Деплатт-75, Клопидогрел-СЗ, Клопидогрел-Рихтер, Клопидогрел-Тева, Клопидогрел-ТАД, Клопидогрел-ЛЕКСВМ, Клопидогрел-Клопилет, Кардогрель, Кардутол, Клопидекс, Клопигрант, Лопирел, Лирта, Зилт, Плавикс, Плагрил, Плогрель, Тромбекс, Тромборель, Трокен, Таргетек, Эгитромб.

Фармакология

Фармакодинамика

Клопидогрел представляет собой пролекарство, один из активных метаболитов которого является ингибитором агрегации тромбоцитов. Активный метаболит клопидогрела селективно ингибирует связывание АДФ с P2Y12-рецепторами тромбоцитов и последующую АДФ-опосредованную активацию гликопротеинового комплекса IIb/IIIa, приводя к подавлению агрегации тромбоцитов.

Благодаря необратимому связыванию, тромбоциты остаются невосприимчивыми к стимуляции АДФ в течение всего оставшегося срока своей жизни (примерно 7–10 дней), а восстановление нормальной функции тромбоцитов происходит со скоростью, соответствующей скорости обновления пула тромбоцитов. Агрегация тромбоцитов, вызванная агонистами, отличными от АДФ, также ингибируется за счет блокады стимуляции тромбоцитов высвобождаемым АДФ.

Клопидогрел способен предотвращать развитие атеротромбоза при любых локализациях атеросклеротического поражения сосудов, в частности при поражениях церебральных, коронарных или периферических артерий.

При ежедневном приеме клопидогрела в дозе 75 мг с 1-го дня приема отмечается значительное подавление АДФ-индуцируемой агрегации тромбоцитов, которое постепенно увеличивается в течение 3–7 дней и затем выходит на постоянный уровень (при достижении равновесного состояния). В равновесном состоянии агрегация тромбоцитов подавляется в среднем на 40–60%.

У пациентов с недавно перенесенным инфарктом миокарда, ишемическим инсультом и/или диагностированной окклюзионной болезнью периферических артерий прием клопидогрела в дозе 75 мг/сут достоверно снижает риск развития сосудистых осложнений (инфаркт миокарда, инсульт, сердечно-сосудистая смертность).

При остром коронарном синдроме без подъема сегмента ST на ЭКГ (нестабильная стенокардия, инфаркт миокарда) прием клопидогрела (нагрузочная доза 300 мг/сут) в сочетании с ацетилсалициловой кислотой (АСК) в дозе 75–325 мг/сут и прочей стандартной терапией достоверно и независимо от других видов лечения снижает риск развития сосудистых осложнений.

При инфаркте миокарда с подъемом сегмента ST на ЭКГ прием клопидогрела (нагрузочная доза 300 мг однократно в течение первых 12 ч заболевания, затем 75 мг/сут) в сочетании с АСК (нагрузочная доза 150–325 мг, затем по 75–162 мг/сут), фибринолитической терапией и, по показаниям гепарином, уменьшает частоту окклюзии инфарктсвязанной коронарной артерии, повторного инфаркта миокарда и смертельных исходов.

В целом при инфаркте миокарда вне зависимости от изменений ЭКГ (подъем сегмента ST, депрессия сегмента ST или впервые возникшая полная блокада левой ножки пучка Гиса) прием клопидогрела в дозе 75 мг/сут в сочетании с АСК 162 мг/сут приводит к снижению общей смертности и суммарной частоты повторного инфаркта миокарда, ишемического инсульта и смертельных исходов.

Клиническое исследование ACTIVE-A показало, что у пациентов с фибрилляцией предсердий, которые имели как минимум один фактор риска развития сосудистых осложнений, но не применяли непрямые антикоагулянты, клопидогрел в сочетании с АСК (по сравнению с приемом АСК и плацебо) уменьшал суммарную частоту инсульта, инфаркта миокарда, системной тромбоэмболии вне ЦНС или сосудистой смерти в большей степени за счет уменьшения риска развития инсульта.

Эффективность приема клопидогрела в сочетании с АСК выявлялась рано и сохранялась до 5 лет. Уменьшение риска крупных сосудистых осложнений в группе пациентов, принимавших клопидогрел в сочетании с АСК, происходило в основном за счет большего уменьшения частоты инсультов. Риск развития инсульта любой тяжести при приеме клопидогрела в сочетании с АСК снижался, а также имелась тенденция к снижению частоты развития инфаркта миокарда в группе, получавшей лечение клопидогрелом в сочетании с АСК, но не наблюдалось различий в частоте тромбоэмболий вне ЦНС или сосудистой смерти. Кроме этого, прием клопидогрела в сочетании с АСК уменьшал общее количество дней госпитализации по сердечно-сосудистым показаниям.

Фармакокинетика

Всасывание. При курсовом приеме внутрь в дозе 75 мг/сут клопидогрел быстро всасывается. Сmax неизмененного клопидогрела в плазме крови (приблизительно 2,2–2,5 нг/мл после приема внутрь разовой дозы 75 мг) достигается примерно через 45 мин после приема. По данным выведения метаболитов клопидогрела почками, его абсорбция составляет около 50%.

Распределение.In vitro клопидогрел и его основной циркулирующий в крови неактивный метаболит обратимо связываются с белками плазмы (на 98 и 94% соответственно), и данная связь является ненасыщаемой вплоть до концентрации 100 мг/л.

Метаболизм. Клопидогрел интенсивно метаболизируется в печени. In vitro и in vivo клопидогрел метаболизируется двумя путями — первый, осуществляемый с помощью эстераз, приводит к гидролизу клопидогрела с образованием неактивного производного карбоксильной кислоты (85% циркулирующих метаболитов); второй путь осуществляется с помощью изоферментов цитохрома Р450.

Первоначально клопидогрел метаболизируется до 2-оксо-клопидогрела, являющегося промежуточным метаболитом. Последующий метаболизм 2-оксо-клопидогрела приводит к образованию активного метаболита клопидогрела — тиольного производного. In vitro этот активный метаболит образуется с помощью изофермента CYP2C19 при участии также некоторых других изоферментов, включая CYP1A2, CYP2B6 и CYP3A4.

Сmax активного метаболита клопидогрела после однократного приема нагрузочной дозы 300 мг в 2 раза превышает таковую после 4 дней приема поддерживающей дозы клопидогрела 75 мг. Сmax достигается в течение приблизительно 30–60 мин.

После повторного приема клопидогрела внутрь в дозе 75 мг/сут Сmax основного неактивного метаболита составляет около 3 мг/л, Tmax достигается через 1 ч.

Выведение. В течение 120 ч после приема внутрь человеком 14С-меченого клопидогрела около 50% дозы выделялось через почки (в мочу) и приблизительно 46% выводилось через кишечник. После однократного приема внутрь дозы в 75 мг Т1/2 составляет примерно 6 ч. После однократного приема и приема повторных доз Т1/2 основного циркулирующего в крови неактивного метаболита составляет 8 ч.

Фармакогенетика

Несколько полиморфных ферментов системы цитохрома Р450 участвуют в активации клопидогрела. Изофермент CYP2C19 вовлечен в образование как активного метаболита, так и промежуточного метаболита — 2-оксо-клопидогрела. Фармакокинетика и антиагрегантное действие активного метаболита клопидогрела, исследованные посредством агрегации тромбоцитов ex vivo, отличаются в зависимости от генотипа изофермента CYP2C19.

Аллель гена CYP2C19*1 соответствует полностью функциональному метаболизму, тогда как аллели гена изофермента CYP2C19*2 и CYP2C19*3 ответственны за сниженный метаболизм. Эти аллели ответственны за снижение метаболизма примерно у 85% представителей европеоидной расы и 99% представителей монголоидной расы.

Другие аллели, связанные со сниженным метаболизмом, представлены изоферментами CYP2C19*4, *5, *6, *7 и *8, но они редко встречаются в общей популяции. Пациенты с низкой активностью изофермента CYP2C19 должны обладать двумя указанными выше аллелями гена с потерей функции. Частота встречаемости фенотипов лиц с низкой активностью изофермента CYP2C19 составляет 2% у лиц европеоидной расы, 4% у лиц негроидной расы и 14% у китайцев. Фармакогенетическое тестирование позволяет определить генотип с вариабельностью активности изофермента CYP2C19.

Возможны также генетические варианты других ферментов системы цитохрома Р450, влияющие на способность образования активных метаболитов клопидогрела.

По данным перекрестного исследования (40 добровольцев) и мета-анализа 6 исследований (335 добровольцев), в которые входили лица с очень высокой, высокой, промежуточной и низкой активностью изофермента CYP2C19, какие-либо существенные различия в экспозиции активного метаболита и средних значениях ингибирования агрегации тромбоцитов (индуцированной АДФ) у добровольцев с очень высокой, высокой и промежуточной активностью изофермента CYP2C19 не выявлены.

При использовании схемы лечения 300 мг нагрузочная доза/75 мг поддерживающая доза (300/75 мг) у добровольцев с низкой активностью изофермента CYP2C19 антитромбоцитарное действие снижалось; средние значения ингибирования агрегации тромбоцитов составляли 24% (через 24 ч) и 37% (на 5-й день лечения) по сравнению со средними значениями ингибирования агрегации тромбоцитов, составлявшими 39% (через 24 ч) и 58% (на 5-й день лечения) у добровольцев с высокой активностью изофермента CYP2C19 и 37% (через 24 ч) и 60% (на 5-й день лечения) у добровольцев с промежуточной активностью изофермента CYP2C19.

Когда добровольцы с низкой активностью изофермента CYP2C19 получали схему лечения 600 мг нагрузочная доза/150 мг поддерживающая доза (600/150 мг), экспозиция активного метаболита была выше, чем при схеме лечения 300/75 мг. Кроме того ингибирование агрегации тромбоцитов (32% через 24 ч и 61% на 5-й день лечения) было больше, чем у лиц с низкой активностью изофермента CYP2C19, получавших схему лечения 300/75 мг, и аналогично таковому в группах пациентов с более высокой активностью изофермента CYP2C19, получавших схему лечения 300/75 мг.

Ограничения к применению

Умеренная печеночная недостаточность (7–9 баллов по шкале Чайлд-Пью), при которой возможна предрасположенность к кровотечению (ограниченный клинический опыт применения); хроническая почечная недостаточность легкой и средней степени тяжести (Cl креатинина 60–30 мл/мин) (ограниченный клинический опыт применения);

заболевания, при которых имеется предрасположенность к развитию кровотечений (в частности желудочно-кишечных или внутриглазных), особенно при одновременном применении ЛС, которые могут вызвать повреждения слизистой оболочки ЖКТ (АСК, НПВС); пациенты с повышенным риском развития кровотечения (травмы, хирургическое вмешательство или другие патологические состояния, а также пациенты, получающие лечение АСК, гепарином, варфарином, ингибиторами гликопротеина IIb/IIIa, НПВС, в т.ч.

селективными ингибиторами ЦОГ-2, другими ЛС, применение которых ассоциируется с риском развития кровотечений, СИОЗС, ЛС, являющимися субстратами изофермента CYP2C8 (репаглинил, паклитаксел) (см. «Взаимодействие», «Меры предосторожности»); пациенты с низкой активностью изофермента CYP2C19 (см. «Фармакология», «Меры предосторожности);

указания в анамнезе на аллергические и гематологические реакции на другие тиенопиридины (тиклопидин, прасугрел) (возможность перекрестных аллергических и гематологических реакций, см. «Меры предосторожности»); недавно перенесенное преходящее нарушение мозгового кровообращения или ишемический инсульт (при сочетании с АСК, см. «Меры предосторожности»).

Применение при беременности и кормлении грудью

В качестве меры предосторожности прием клопидогрела противопоказан во время беременности из-за отсутствия клинических данных по его приему беременными женщинами, хотя исследования на животных не выявили ни прямые, ни косвенные неблагоприятные эффекты на течение беременности, эмбриональное развитие, роды и постнатальное развитие.

Кормление грудью в случае лечения клопидогрелом следует прекратить, т.к. в исследованиях на крысах было показано, что клопидогрел и/или его метаболиты экскретируются в грудное молоко. Проникает ли клопидогрел в грудное молоко человека неизвестно.

Фертильность. В исследованиях на животных не выявлено неблагоприятное влияние клопидогрела на фертильность.

Отзывы о Клопидогреле

Медикамент ценится специалистами за свою высокую эффективность по предотвращению агрегации тромбоцитов, что значительно уменьшает риск формирования тромботических осложнений. К примеру, при сердечных аритмиях. Однако, многие люди жалуются на появление нежелательных проявлений при начале терапии препаратом «Клопидогрел». После коррекции доз самочувствие возвращается к хорошему.

https://www.youtube.com/watch?v=1NKB75OIyyU

Встречаются многочисленные отзывы о Клопидогреле от больных, которые перенесли тяжелые заболевания и хирургические операции (к примеру, стентирование) и высоко оценивают эффективность препарата. Но его ни в коем случае нельзя использовать для самолечения, назначение схемы терапии и контроль эффективности лечения должны осуществляться специалистом.

Понравилась статья? Поделиться с друзьями:
Медицинский справочник
Adblock detector